国产GLP-1跑出黑马

10月13日，博瑞医药（688166.SH）宣布GLP-1R/GIPR双重激动剂BGM0504注射液II期减重研究（CTR20233198）达到各个主要终点，以及心血管代谢风险指标、增加胰岛素敏感性的相关指标和患者结局报告指标等次要终点。

目标剂量给药24周的结果显示，15mg组体重较基线平均降幅百分比（扣除安慰剂）为18.5%，15mg组体重较基线降低≥5%、≥10%、≥15%、≥20%、≥25%和≥30%的受试者比例分别为100%、86%、66%、35%、20%和7%。

在相似基线情况下，BGM0504较短周期给药的减重效果和综合获益非但不逊色于GLP-1赛道双雄司美格鲁肽和替尔泊肽的长周期疗效，甚至在很多指标上有更好的表现。可以想象，如果进一步延长治疗周期，BGM0504或许能爆发更大的潜能。

这不是BGM0504打下的第一场胜仗。今年8月，博瑞医药公布BGM0504II期降糖头对头司美格鲁肽研究数据（CTR202232464），其降糖效果和减重效果初步显示均优于司美格鲁肽1.0mg，也超越了替尔泊肽的文献数据；此外，一项临床前研究[1]显示其激动活性比替尔泊肽高3倍。

GLP-1竞争之路上，群雄逐鹿，而BGM0504已经跑出“黑马”姿态，是一枚具有best-in-class潜力的种子选手。

Best-in-class的希望

中国创新药的发展越来越成熟，赛道竞逐也越来越激烈，而突围的路径也越来越清晰——数据才是王道。像BTK抑制剂泽布替尼战胜伊布替尼，PD1/VEGF-A双抗依沃西单抗击败K药，已经有国产创新药提供了成功的样本。

同样的，在GLP-1减重这条黄金赛道上，国产新药想要寻求更大的向上空间，必须敢于与司美格鲁肽和替尔泊肽这样的标杆一较高下。从现有的数据来看，博瑞医药的BGM0504就具备比拼的资本。

在II期研究中，BGM0504目标剂量5mg、10mg、15mg组受试者接受每周给药1次，共26-30周的治疗（2-6周剂量滴定期+24周目标剂量稳定治疗期）。

结合给药时间来看，起效快是BGM0504的一大特点。BGM05045mg组、10mg组、15mg组体重较基线平均降幅（扣除安慰剂）分别为5.2%（6周）、7.0%（8周）和9.5%（10周）。而在SURMOUNT-1研究中，替尔泊肽5mg组、10mg组、15mg组分别减重（扣除安慰剂）4.2%（8周）、8.7%（16周）和12.1%（24周）。在SURMOUNT-CN研究中，替尔泊肽10mg组、15mg组分别减重（扣除安慰剂）6.4%（16周）和12%（24周）。

同等5mg剂量、治疗周期相近的情况下，BGM0504显示出略优于替尔泊肽的减重疗效；在同等10mg和15mg剂量下，虽然BGM0504治疗周期远低于替尔泊肽，但仍展现出不错的减重疗效。这些数据共同说明，BGM0504减重起效很快。在竞跑的起点上，BGM0504已经赢得了一定的领先优势。

随着治疗时间的延长，BGM0504的强效优势进一步凸显。目标剂量给药12周，15mg组体重平均降幅（扣除安慰剂）达13.8%，与同作用机制的VK2735 15mg的表现差不多，后者给药13周后使受试者的体重平均减轻13.1%。彼时VK2735的数据公布，直接催化了Viking Therapeutics公司的股价大涨123%。

目标剂量给药24周，BGM0504的5mg组、10mg组、15mg组平均减重（扣除安慰剂）10.8%、16.2%和18.5%，各剂量组体重较基线降低≥5%的受试者比例分别为87%、93%和100%。

此外，15mg组体重较基线降低≥10%、≥15%、≥20%、≥25%和≥30%的受试者比例分别为86%、66%、35%、20%和7%。

事实上，BGM0504 15mg目标剂量给药24周的减重疗效超越了替尔泊肽15mg和司美格鲁肽2.4mg的效果，即便后两者的给药周期更长。在聚焦中国人群的SURMOUNT-CN研究中，第52周时替尔泊肽15mg组减重15.2%（扣除安慰剂）；在以中国人群为主的STEP 7研究中，第44周时司美格鲁肽2.4mg组减重8.5%（扣除安慰剂）。

腰围改善也是衡量减重疗效的核心指标。目标剂量给药24周，BGM0504的5mg组、10mg组、15mg组腰围较基线平均降幅分别为7.9cm、11.7cm、13.4cm（扣除安慰剂）。而STEP 7研究中，司美格鲁肽2.4mg组在44周治疗后腰围减少6.8cm（扣除安慰剂）；SURMOUNT-CN研究中，第52周时替尔泊肽15mg组的腰围减少了11.9cm（扣除安慰剂）。

在体重和腰围这两个核心指标的多方对比之下，BGM0504初步呈现出潜在“best-in-class”的趋势。当然，对比成立的前提条件在于，BGM0504减重研究的受试者基线特征与其他研究有很好的可比性，以上也是间接数据对比观察到的一个趋势，BGM0504显示出了优势，我们也期待看到更多数据结果。

炼成“多面手”

BGM0504的潜质，不仅体现在减重这一维度。

在各次要终点指标上，包括心血管代谢风险指标、增加胰岛素敏感性的相关指标和患者结局报告指标等，BGM0504均有不错表现，提示多重获益，这也为后续适应症的拓展打下基础。

以心血管代谢风险指标为例：在和同类产品入组血压基线数值基本相当的前提下，BGM0504产生了强劲又恰到好处的降压作用，可以将血压控制在正常水平且不

至于发生低血压。

目标剂量给药第24周时，安慰剂组SBP/DBP降低不足1mmHg，而BGM0504试验组5mg组、10mg组和15mg组收缩压（SBP）降幅（扣除安慰剂）分别为11.7mmHg、14.7mmHg和12.5mmHg，舒张压（DBP）降幅（扣除安慰剂）分别为5.5mmHg、7.2mmHg和9.0mmHg。

与同类GLP-1药物各最高剂量相比，BGM0504在相当及更低的治疗周期范围内初步表现出更好的降压优势。恒瑞医药的GLP-1R/GIPR双激动剂HRS9531在一项II期减重研究中显示，6.0mg给药24周时SBP下降7.5mmHg，DBP下降3.4mmHg。替尔泊肽在SURMOUNT-1减重研究中以15mg给药72周SBP下降6.4mmHg，DBP下降3.6mmHg。Survodutide4.8mg的II期减重研究，给药46周SBP下降8.6mmHg，DBP下降4.8mmHg。司美格鲁肽在STEP-1减重研究中2.4mg给药68周SBP下降6.2mmHg，DBP下降2.8mmHg，而在以中国人群为主的STEP-7减重研究中2.4mg给药44周SBP下降6.1mmHg，DBP下降4.3mmHg。

BGM0504之所以能够实现如此显著的降压效果，背后有几个潜在的作用机制可以解释。

其一，肥胖被认为是诱发高血压的重要危险因素。当受试者体重下降后，身体负荷自然也减少了，血压就有可能下降。其二，BGM0504增加了对GLP-1和GIPR的靶向激活，有可能改善血管内皮的代谢功能，进而使血压下降。其三，GIPR和GLP-1R这两个靶点，尤其是GIPR会作用于心肌，促进心房利钠肽分泌，可能进一步促进血压下降。其四，这类药物可抑制肾脏钠水重吸收，一定程度上也有利于降压。

另一方面，BGM0504降低心血管代谢风险的显著效应还体现在更多细分指标上。目标剂量给药第24周时，5mg-15mg组血尿酸较基线平均降幅及降幅百分比（扣除安慰剂）为22-61μmol/L（6%-14%），甘油三酯降低（扣除安慰剂）23%-39%，总胆固醇降低（扣除安慰剂）6%-12%，低密度脂蛋白胆固醇降低（扣除安慰剂）9%-10%。

患者结局报告指标主要用“体重对生活品质的影响量表”来衡量，这反映的是受试者的治疗感受和体验。GLP-1RA作为减肥药带有消费属性，治疗体验将很大程度上影响减肥人群买单的意愿。BGM0504在这一指标上的初步结果也较亮眼，15mg剂量组体重对生活品质的影响量表较基线评分改善提高（扣除安慰剂）12分。

此外，在肥胖这种慢病的长期治疗管理中，安全性是必须考量的底线。不少GLP-1RA药物曾因安全性问题折戟，比如辉瑞每日2次版本的小分子lotiglipron和danuglipron。而BGM0504的强效，并不是以牺牲安全性为代价来换取的。

连续给药26-30周，BGM0504整体安全性和耐受性良好。绝大多数不良反应（AE）为1-2级，大多未经干预即可恢复，发生时间集中在剂量滴定阶段及目标剂量给药前4周，继续给药后可逐渐耐受。试验过程中，未发生任何低血糖事件和其他非预期AE，以及未发生导致剂量下调和导致退出试验的AE。相较于替尔泊肽12w/20w的滴定周期及司美格鲁肽16w的滴定周期，BGM0504目标剂量在经过相对较短的2w/4w/6w滴定周期，整体TEAE发生率以及胃肠道相关的AE均有很好地可比性，基本相当。待III期研究考虑增加滴定周期后，预期胃肠道相关的AE发生率可能还会更低。

而在司美格鲁肽和替尔泊肽以中国人群为主的减重研究中，有一定比例的受试者接受治疗后因AE而提前退出，后续需要用药才能恢复。可以说，BGM0504的安全性表现也足够出色。

GLP-1竞争之路

国内GLP-1赛道的竞争态势已然演变为了红海之争，然而创新药的投注在一定程度上就意味着富贵险中求，尤其这个赛道背后还承载着广阔的市场空间。至于制胜法则，很朴素但也很有难度，即做出差异化价值。

差异化，需要在正确的大方向上努力。根据医药魔方数据库，国内药企开发的GLP-1管线数量为206条，其中一半管线聚焦于单靶点（114条），另有近半围绕多靶点。从单靶点走向多靶点，其实是GLP-1药物迭代的主流趋势之一，这也是对更优疗效的追求。

在目前的单靶点GLP-1药物开发上，司美格鲁肽似乎已经做到极致，而替尔泊肽走的是双靶点协同路线，已有研究显示替尔泊肽相较于司美格鲁肽在减重方面更具优势[2]，这也映证了双靶点开发策略的优效性。当然，还有部分玩家布局了更复杂的三靶点药物。不过，这其中的开发难度更大，而且三靶点药物带来的获益是否完全优于双靶点还有待进一步验证。因此，押注双靶点相对来说是比较明智且具确定性的开发决策。

聚焦国内GLP-1/GIP双靶点药物开发，BGM0504走在前列，其开发进度仅次于HRS9531。这种领先的身位优势，由博瑞医药高效的临床推进转化而来。仅用18个月，BGM0504就完成了临床试验批准到向III期临床研究迈进的飞跃。

在速度之外，BGM0504的另一大差异化优势就是其疗效强劲且起效快，针对肥胖和2型糖尿病两大适应症都给出了更优于同类GLP-1产品的数据证明。

优异的疗效，折射出BGM0504的创新底色。GLP-1/GIP双靶点药物开发，已有替尔泊肽珠玉在前，后来者想要做出差异化优势并不容易。博瑞医药尝试从源头破局，利用分子动力学模拟的方法发现了母肽在电镜下无法观察到的关键盐桥，并针对性地设计了基于母肽的优化策略，包括重新定位酰化侧链以及延长linker的长度。

一项临床前研究[1]已经证明了BGM0504相较于替尔泊肽拥有3倍的激动活性、与人血清白蛋白更强的结合能力、持续较高的血药暴露量。

这些临床前和上述临床结果的突破，是BGM0504差异化价值的象征，而其潜力可能还不止于此。

BGM0504的5mg、10mg、15mg剂量组在减重方面均呈现出较好的E-R量效线性关系，预示15mg剂量时并未达到疗效的平台剂量，预期可能随着15mg剂量再往上探索，BGM0504的减重疗效还将较目前疗效基础上得到进一步增幅。

此外，BGM0504注射液各剂量组在II期试验结束时体重和腰围等核心指标降幅曲线未达拐点，仍有进一步降低的趋势。故预期随着BGM0504在III期研究中给药周期的进一步延长，其减重疗效可能将比目前效果更加喜人。

药物剂量是影响药物效应的重要因素。同一种药物,不同的剂量用于同一个体可能会产生不同的作用，包括药物作用强度和适应症的变化。这意味着博瑞医药可以根据BGM0504的剂量大小、给药途径，开发出不同规格、不同剂型，以针对不同适应症的药品。

如此一来，BGM0504的未来更具想象空间了。我们也期待，在后续的开发中，BGM0504能够用更多扎实的数据来诠释其best-in-class的潜力。